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ETH-Life 9.5.2003 (Printversion)

Konferenz zur Herzmuskel-Zellbiologie

Schlag auf Schlag

Herzmuskelzellen sind die Basis für die spezifische Funktion des lebenswichtigen Organs. Ihre Entwicklung, ihre Veränderung während Herzerkrankungen – nach wie vor die häufigste Todesursache in der industrialisierten Welt – und Stammzellen als therapeutisches Instrument wie auch als Ressource in der Zellbiologie erörterten Forschende an einer internationalen Konferenz vor Ostern am Centro Stefano Franscini der ETH auf dem Monte Verità bei Ascona.

Von Christoph Meier

Das Herz ist nicht nur aufgrund seiner Symbolik ein spezielles Organ, sondern auch in Bezug auf seine Biologie. Exemplarisch dafür sind die Herzmuskelzellen. Sie haben nur einen oder wenige Zellkerne im Gegensatz zu den vielkernigen Skelettmuskelzellen und bilden durch End-zu-End-Verbindungen ein kontraktionsfähiges Netzwerk. Herzzellen ziehen sich unwillkürlich zusammen. Grundlage der Kontraktionsfähigkeit sind grosse, komplexe Proteinstrukturen, Myofibrillen genannt. Eine weitere Besonderheit der Herzmuskelzellen besteht darin, dass sich sie nach ihrer Differenzierung nicht mehr durch Zellteilung erneuern können. Das hat zur Folge, dass Herzmuskelschädigungen in den meisten Fällen irreversibel sind mit entsprechend fatalen Folgen.

Die neuesten Einsichten zur Biologie der Herzmuskelzellen diskutierten rund 90 Wissenschaftler an der Konferenz „Cardiomyocyte Cell Biology: Stem Cells, Differentiation, Cellular Functions“, die vom 13. bis 17. April schon zum 4. Mal auf dem Monte Verità in Ascona stattfand. Die Organisatoren, zu denen wiederum die ETH Professoren Jean-Claude Perriard und Hans Eppenberger zählten, achteten darauf, dass auch junge Forschende teilnehmen konnten. Dafür wurden 19 Personen die Kongressgebühren durch das „Swiss Cardiovascular Research & Teaching Network“ gesponsert und 5 erhielten diese Unterstützung durch das Organisationskomitee.

Fliegenherz und andere Feinheiten
Ein grosses Thema der Veranstaltung, bei der die Vorträge Schlag auf Schlag folgten, war die Entwicklung des Herzens. In diesem Zusammenhang zeigte zum Beispiel Rolf Bodmer aus Ann Arbor (Michigan), dass Mutationen bei Drosophila im Gen „chico“, von dem auch ein homologes Gen in Wirbeltieren bekannt ist, zu einer Lebensverlängerung mit verbesserter Herzleistung führen.
Kleine Unterschiede sind aber auch entscheidend, wenn die Herzfunktion beeinträchtigt ist. Für Jean Claude Perriard zeigt sich das sehr schön in der Arbeit von Rui-Ping Xiao vom NIH in Bethesda. Die Forscherin fand heraus, dass bei Herzzellen zwei ähnliche Rezeptoren, Beta-1 und Beta-2 adrenerge Rezeptoren, bei Stimulation gegenteilige Reaktionen hervorrufen können. So wirkt sich die Aktivierung von Beta-2 schützend auf die Herzmuskelzelle aus, während ein Stimulus von Beta-1 zum programmierten Zelltod führt. Auch andere Vorträge machten klar, dass auch die Kombination von verschiedenen Faktoren häufig zu krankhaften Phänotypen führen kann.

Stammzellen für das Herz
In Bezug auf Herzkrankheiten erinnert Perriard auch daran, dass Herz-Kreislauf-Krankheiten immer noch die häufigste Todesursache in den Industrienationen sind, und das leider noch vorläufig bleiben werden. Obwohl auf Seite der Gefässmedizin schon vieles erreicht worden sei, müssten bei den Herzmuskelzellen zuerst noch Grundlagen für effektive Therapien geschaffen werden. Das gilt auch für die entsprechenden Versuche mit Stammzellen.
Über das Potenzial der viel diskutierten Zellen gingen auch an der Konferenz die Meinungen auseinander. Izhak Kehat aus Haifa ist gemäss Perriard sehr optimistisch, dass Stammzellen in einigen Jahren zu Therapiezwecken eingesetzt werden können. Der Israeli stützt sich dabei auf seine Arbeiten, bei denen er Mini-Schweinen mit Herzinfarkt durch eine Therapie mit humanen embryonalen Stammzellen helfen konnte. Skeptischer schätzt Bernd Fleischmann, neu in Bonn, die Möglichkeiten für eine Stammzelltherapie wegen der Gefahr der Tumorbildung ein. Seine Arbeiten deuten darauf hin, dass Stammzellen erst für Transplantationen eingesetzt werden sollten, wenn sie sich in Herzmuskelzellen ausdifferenziert haben.
Zur Möglichkeit der Ausdifferenzierung von Herzmuskelzellen aus Stammzellen äusserte sich Marisa Jaconi aus Genf. Die Forscherin - bekannt durch den ersten Antrag in der Schweiz, mit humanen embryonalen Stammzellen arbeiten zu dürfen - zeigte bei Mäusezellen, dass die Beigabe von reaktiven Sauerstoffspezies in tiefen Konzentrationen die Bildung von Herzmuskelzellen aus embryonalen Stammzellen begünstigt. Unabhängig vom therapeutischen Aspekt solcher Versuche könnten diese auch in einer anderen Hinsicht wichtig sein. Sie könnten die Basis liefern für die Etablierung stabiler Zelllinien, die zu Herzzellen differenzieren. Bis heute ist nämlich der Mangel an derartigen Zelllinien ein Hindernis für die Zellbiologie in diesem Bereich.
Dass neue Therapien aber nicht nur auf Stammzellen fokussiert werden müssen, demonstrierte Thomas Eschenhagen aus Hamburg. Er aktivierte primäre Herzmuskelzell-Kulturen, die in einer Kollagen-Matrix eingebettet wurden, durch rhythmisches Dehnen. Dieses künstliche Gewebe konnte sich danach auch selbst rhytmisch kontrahieren und führte nach der Transplantation zu einer Verbesserung des Gesundheitszustandes bei Ratten mit krankem Herzen.

Im Innern der Herzmuskelzelle
Doch manche der Vorträge widmete sich nicht den Therapien, sondern ging auf Bau und Funktion der Herzmuskelzellen ein. Ein noch offenes Forschungsgebiet sind dabei die grossen Proteinkomplexe, die der Kontraktion zugrunde liegen. So ist zum Beispiel unklar, wie das Sarkomer, die kleinste funktionelle Einheit der Herz- und Skelettmuskel-Zelle, im Detail aufgebaut und erhalten wird. Robert Decker aus Chicago erläuterte in diesem Zusammenhang, wie die Dephosphorylierung des Proteins MyBP-C mit der Fehlfunktionen bei der Kontraktion assoziert werden kann. Das krankhaft erweiterte Herz ist charakterisiert durch einen Umbau an den End-End-Verbindungen der Herzmuskelzellen, fand Elisabeth Ehler aus der Gruppe von Jean Claude Perriard bei Mäusen heraus. Eine besondere Rolle bei der Verarbeitung von mechanischen Stress scheint das Protein beta-Catenin zu spielen, wie Alain Hirschy aus derselben Arbeitsgruppe darlegte.

Gefährdete Herzbiologie
Angesprochen darauf, welches die heissen Themen an einer nächsten Konferenz sein könnten, glaubt Perriard, dass dann Einiges an neuen Erkenntnisse zu den grossen Proteinen und den Stammzellen präsentiert werde kann. Der ETH-Forscher verspricht sich auch grosse Fortschritte beim Verständnis, wie Hormone oder diesen ähnliche Faktoren, die Herzmuskelzellen beeinflussen. Insgesamt ist Perriard überzeugt, dass die Konferenz ihre Bindegliedfunktion zwischen Grundlagenforschung und Klinik auch in Zukunft erfüllen wird. Wie viel Beiträge dann aber noch aus der ETH Zürich stammen werden, ist unklar. Denn momentan scheint die Fortführung der Herzbiologie an dieser Hochschule alles andere als gewiss zu sein.

Mit spezifischen Antikörpern kann die Anordnung der Moleküle in Herzmuskelzellen mit Fluoreszenmikrosopie erfasst werden. Die Wildtyp-Zelle (oben) wurde mit Antikörpern gegen beta-Catenin (hellblau) und einem Farbstoff, der Aktin (rot) efasst, gefärbt. Unten eine Zelle ohne beta-Catenin, dafür mit dem Aktin: Sie zeigt eine leicht veränderte Struktur sichtbar an der gestörten Ausrichtung der Myofibrillen. Dieser Defekt kommt zustande, wenn transgene Mäuse ohne beta-Catenin mit Mäusen, die einen zusätzlichen Defekt haben, gekreuzt werden. Viele Mäuse mit dem doppelten Defekt erleiden Herzversagen (Bild: Alain Hirschy)